Lấy bối cảnh tại New York, Punisher: War Zone kể về cuộc chiến đơn độc của người hùng Frank Castle trong vai trò của "Kẻ trừng phạt" chống lại cả một thế giới ngầm được tổ chức hết sức chặt chẽ.
Mục tiêu lần này của Frank là gã trùm Billy Russoti. Tuy nhiên, cuộc tấn công của Frank chỉ khiến cho khuôn mặt của Billy bị biến dạng, trở nên vô cùng gớm ghiếc và vì vậy, hắn ta đã quay trở lại với một biệt danh mới “Jigsaw” cùng một khát khao trả thù vô cùng mãnh liệt.
FBI đã bất lực trước sự tàn bạo của Jigsaw và chỉ duy nhất Frank là còn có khả năng đương đầu với bọn lính đánh thuê hung hãn được Jigsaw tuyển dụng trước khi trực tiếp trừng phạt kẻ cầm đầu của bọn chúng…