Sean Jones tình cờ phát hiện một vụ án mạng trong khi đang ở Hawaii. Nạn nhân bị giết hại một cách dã man là một công tố viên xuất chúng với rất nhiều thành tích chống tội phạm tại khu vực Los Angeles. Kẻ thủ ác là một tay anh chị nổi tiếng - Eddie Kim.
Hắn phải trực tiếp làm điều này vì nghĩ rằng chỉ cần bịt miệng được viên công tố kia thì mọi hoạt động liên quan đến buôn bán ma tuý, vũ khí và mãi dâm của hắn sẽ được yên ổn. Tuy nhiên người tính không bằng trời tính, Sean Jone là nhân chứng duy nhất ở đó chính vào lúc án mạng xảy ra. May cho cảnh sát vì đã có một nhân chứng có thể kết tội Kim và tập đoàn tội ác của hắn nhưng lại không may cho Sean vì anh sẽ là mục tiêu của băng đảng Eddie Kim. Tính mạng của Sean sẽ quyết định sự sống hay cái chết cho rất nhiều thành viên và ngay cả bản thân Kim, vì vậy hắn phải bằng mọi giá ngăn cản không cho Sean từ Hawaii trở về Los Angeles.
Neville Flynn (Samuel L.Jackson) một điệp viên FBI lão luyện với rất nhiều kinh nghiệm xử lý các tình huống nguy hiểm được cử đến để bảo vệ Sean. Chính Flynn từng cứu Sean thoát chết chỉ ngay sau khi anh chứng kiến cái chết của công tố viên có vài giờ. Với quyết tâm loại bỏ cho xã hội một tên tội phạm cực kỳ nguy hiểm, Flynn đã lên một kế hoạch rất chi tiết và cẩn thận. Sẽ có một phi cơ chuyên dụng được bố trí để đưa Sean về nhưng trên thực tế, anh sẽ được đưa bí mật đến một máy bay dân dụng bình thường khác. Tuy nhiên, vòi bạch tuộc của Kim đã vươn tới được tận trong sân bay. Chúng còn tạo ra một "cơn ác mộng" rắn trên chuyến bay từ Hawaii về Los Angeles với mục tiêu duy nhất, Sean sẽ không bao giờ đến được toà án.
Hàng trăm con rắn độc với nhiều kích cỡ, nhiều loại độc tố khác nhau được bí mật đưa lên và hẹn giờ để chúng tràn ra máy bay. Thêm phần chắc chắn, chúng còn bị hít một loại thuốc kích thích tính hung dữ và tàn bạo. Khi đàn rắn được thả, chúng sẽ tràn ngập tất cả các ngõ ngách của máy bay một cách âm thầm, tấn công bất kỳ một hành khách nào vào bất cứ lúc nào. Để sống sót, cả phi công, tiếp viên và hành khách phải cùng chiến đấu với mối đe doạ đặc biệt này, không chỉ để bảo vệ nhân chứng của một vụ án đặc biệt quan trọng mà còn để bảo vệ chính mạng sống của họ.
Trong số hành khách có Mercedes (Rachel Blanchard) một cô gái nhà giàu đỏng đảnh luôn buôn điện thoại cùng với con chó Mary-Kate; 3Gs (Flex Alexander) một ngôi sao nhạc rap đang lên cùng 2 người tuỳ tùng là Troy (Kenan Thompson) và Big Leroy (Keith Dallas); người mẹ trẻ Maria cùng con gái (Elsa Pataky); Tiếp viên chuẩn bị nghỉ Ken (Bruce James) cùng Grace (Lin Shaye) và cô nàng lẳng lơ Tiffany (Sunny Mabrey). Những người này đã tạo thành một nhóm để có thể tìm cơ hội sống sót trước những cuộc tấn công của đàn rắn độc và cả nguy cơ bị hỏng động cơ ở độ cao hơn 9.000 m.
Ngay sau khi phát hành, Snakes on a Plane đã trở thành quán quân bảng xếp hạng phim của Mỹ. Đó là nhờ cốt truyện kịch tính cùng dàn diễn viên hùng hậu và đàn rắn 450 con trông thật khủng khiếp. Trong đó, có một con trăn dài tới 5m.
Samuel Jackson đã đồng ý tham gia diễn xuất trong tác phẩm này vì anh rất thích cái title phim. Trong quá trình quay, nhà sản xuất muốn chuyển tựa đề thành Pacific Air Flight 121, nhưng Jackson nhất quyết phải trở về tựa ban đầu. Anh cứng cỏi khẳng định: "Tôi đồng ý làm chỉ vì tên phim là Snake on a Plane chứ không vì một lý do nào khác".