The Lost City: Thành Phố Mất Tích kể về một nữ tác giả xuất sắc Loretta Sage (Sandra Bullock), nổi tiếng với việc viết tiểu thuyết phiêu lưu – lãng mạn. Tất cả các quyển sách của cô đều có ảnh của người mẫu điển trai Alan (Channing Tatum) trên trang bìa. Trong khi đi quảng bá cuốn sách mới của mình cùng Alan, Loretta Sage bị bắt cóc bởi một tỷ phú lập dị tên là Fairfax (do Daniel Radcliffe thủ vai), người hy vọng rằng cô có thể dẫn anh ta đến kho báu cổ xưa được cô viết trong sách. Cuối cùng Loretta Sage và Alan đành phải dấn thân vào một cuộc phiêu lưu nơi rùng rậm. Tuy nhiên cả hai lại có nhiều tính cách đối lập nhau. Trong khi Loretta Sage có tính cách hơi khép kín, xa cách thì Alan lại có vẻ sôi nổi và lạc quan hơn. Cuộc phiêu lưu buộc họ phải phối hợp cùng nhau để vượt qua các trở ngại, khó khăn và tìm thấy kho báu trước khi nó biến mất vĩnh viễn.