I, Frankenstein lấy bối cảnh ở khoảng thời gian 200 năm sau từ lúc bác sĩ Frankenstein tạo ra tên quái vật của mình. Lúc này, Frankenstein đã chết và con quái vật đang dùng chính tên chủ nhân của mình để đi lang thang khắp nơi trên thế giới. Số phận run rủi khiến quái nhân Frankenstein rơi vào giữa một trận chiến giữa hai giống loài bất tử là quái vật mình thú đầu chim gargoyle và những tên ác quỷ. Điều quan trọng là Frankenstein lại chính là người giữ chiếc chìa khóa hóa giải trận chiến khốc liệt đó.
